环磷酰胺（氮芥类衍生物）

环磷酰胺

氮芥类衍生物

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广，是第一个所谓“潜伏化”广谱抗肿瘤药，对白血病和实体瘤都有效。

在体外无活性，主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。环磷酰胺可由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活，或以丙烯醛形式排出，导致泌尿道毒性。属于周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。

基本档案

物化性质

化学名：P-[N,N-双(beta-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物

英文别名：2-(bis(2-chloroethyl)amino)-1,3,2-oxazaphosphorinane 2-oxide；1-(bis(2-chloroethyl)amino)-1-oxo-2-aza-5-oxaphosphoridine；2-(di(2-chloroethyl)amino)-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane 2-oxide；N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide hydrate(1:1)

CAS号：50-18-0

EINECS号：200-015-4

分子量：261.09

InChI：InChI=1/C7H15Cl2N2O2P.H2O/c8-2-5-11(6-3-9)14(12)10-4-1-7-13-14;/h1-7H2,(H,10,12);1H2

熔点：41-45℃

沸点：336°C at 760mmHg

闪点：157°C

蒸汽压：0.000115mmHg at 25°C

溶解度：1-5g/100mL at 23°C

产品用途：广谱抗肿瘤药，用于治疗白血病及其他肿瘤

性状

白色结晶或结晶性粉末（失去结晶水即液化），在室温中稳定。溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定，故应在溶解后短期内使用。易溶于乙醇。

用途

该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显着免疫抑制作用。

临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。

药物分析

方法名称：环磷酰胺原料药－高效液相色谱法

应用范围：本方法采用高效液相色谱法测定环磷酰胺原料药中环磷酰胺的含量。

方法原理：供试品加入内标溶液后经流动相定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长195nm处检测环磷酰胺的峰面积，计算出其含量。

试剂：

1.乙腈

2.乙醇

3.对羟基苯甲酸乙酯

仪器设备：

1.仪器

1.1高效液相色谱仪

1.2色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按环磷酰胺峰计算应不低于2000。

1.3紫外吸收检测器

2.色谱条件

2.1流动相：乙腈：水=36：65

2.2检测波长：195nm

2.3柱温：室温

试样制备：

1.内标溶液的制备

精密称取对羟基苯甲酸乙酯36mg，置200mL量瓶中，加乙醇2mL使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为内标溶液。

2.对照品溶液的制备

精密称取环磷酰胺对照品约25mg，置50mL量瓶中，加内标溶液5mL，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液。

3.供试品溶液的制备

精密称取供试品约25mg，置50mL量瓶中，加内标溶液5mL，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20mL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长195nm处测定环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P）的峰面积，计算出其含量。

剂量与用法

成人常用量：口服每日2～4mg/kg,连用10～14天，休息1～2周重复。儿童常用量：口服每日2～6mg/kg,连用10～14天，休息1～2周重复。

口服，抗癌用，0.1g～0.2g/日，疗程量10g～15g。抑制免疫用，50mg～150mg/日，分2次服，连用4～6周。静注，4mg/kg，1次/日，可用到总剂量8g～10g。提倡中等剂量间歇给药，0.6g～1g/次，每5～7日1次，疗程和用量同上，亦可1次大剂量给予20mg～40mg/kg，间隔3～4周再用。

副作用

1.骨髓抑制，主要为白细胞减少。

2.泌尿道症状主要来自化学性膀胱炎，如尿频、尿急、膀胱尿感强烈、血尿，甚至排尿困难。应多饮水，增加尿量以减轻症状。

3.消化系统症状有恶心、呕吐及厌食，静注或口服均可发生，静注大量后3～4小时即可出现。

4.常见的皮肤症状有脱发，但停药后可再生细小新发。

5.长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏；妇女可致闭经、卵巢纤维化或致畸胎。孕妇慎用。

6.偶可影响肝功能，出现黄疸及凝血酶原减少。肝功能不良者慎用。

药物相互作用

环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，因此，与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时，应调整抗痛风药物的剂量。此外也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。

不良反应

(1)骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10~14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。

(2)环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎、大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。

(3)当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。

(4)常规剂量的环磷酰胺不产生心脏毒性，但当高剂量时可产生心肌坏死，偶有发生肺纤维化。

(5)环磷酰胺可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期时给予可致畸胎。

(6)长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。

(7)环磷酰胺可产生中等至严重的免疫抑制。

(8)用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。

(9)少见的副作用有发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、肝功能丙氨酸氨基转移酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。食欲不振,恶心,脱发,骨髓抑制,白细胞及血小板减少,引起肝损害,大剂量可引起膀胱刺激症状或膀胱炎,血尿,蛋白尿,呕吐.个别有头晕,幻觉,不安等。

常见的不良反应为胃肠不能耐受、骨髓受抑制、脱发及无菌性膀胱炎，但许多组织及器官都能受影响。应用此药治疗恶性病如多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、卵巢癌，可引起急性白血病。用它治疗非恶性病时如类风湿性关节炎，可发生膀胱癌。应用大剂量的患者可发生心肌坏死、急性心肌炎，并可致心衰，甚至死亡。应用此药治疗不常见有肺纤维化，罕见有肝损害伴肝酶暂时升高。此药可引起口炎；可致睾丸损害并伴有不育症，并与剂量有关；也可引起卵巢功能紊乱，也与剂量及年龄有关。有报告护士处理此药时可发生过敏反应。

心血管系统：此药可引起心肌病、局灶性穿壁性心肌出血及冠状动脉炎。大剂量，120～240mg/kg可致出血性心肌坏死，并在最后一剂的2周后可发生心衰。此药对毛根有毒性作用，常见有弥漫性脱发。

肝脏毒性：本品可剂量依赖性的引起肝损伤，这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛(acrolein)的肝脏毒性作用，引起肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高。

消化系统：最常见的不良反应是恶心、呕吐，发生率大约为60%～90%，这也是病人不能耐受的主要原因。虽然5-HT阻断剂胃复安可以减轻这一不良反应，但应密切注视随之而来的神经抑制作用。

泌尿系统和肾毒性：本品可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道返流、甚至继发肾癌，但与其他烷化剂抗癌药相比，本品的肾毒性相对较低。

皮肤、粘膜：不论是单独使用或与其他药物合并使用，本品均影响毛囊细胞的分裂，对头发、毛囊均有明显毒性。用药后引起脱发的程度是剂量相关的，停药后可逐渐长出新发。由于本品可以抑制口腔粘膜的快速增殖，引起口腔炎，也可引起药物性皮炎，与其他药物合并使用，也偶见指甲脱落和色素沉着。

生殖毒性：本品对生殖系统有较明显的毒性，引起男子精子缺乏，降低睾丸间质细胞功能，女子卵巢损伤。

禁忌

(1)孕妇用药须慎重考虑，特别在妊娠初期的三个月，由于环磷酰胺有致突变或致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出，在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳。

(2)下列情况应慎用：骨髓抑制：有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿系结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。肝病患者慎用。

本品不论对人体或是动物均有明显的致畸、致突变作用，特别是在妊娠胚胎的分裂相和器官的发生相造成胚胎吸收，发育迟缓，畸形如肢端异常，腭裂等等，但对妊娠的毒性可能不是终生的。

注意

骨髓抑制（最低值1～2周，一般维持7～10天，3～5周恢复）、脱发、消化道反应、口腔炎、膀胱炎，个别报告有肺炎、过量的抗利尿激素（ADH）分泌等。一般剂量对血小板影响不大，也很少引起贫血。此外，环磷酰胺可杀伤精子，但为可逆性。超高剂量时（>120mg/kg）可引起心肌损伤及肾毒性。

肝肾功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂如巴比妥类、皮质激素，及肝药酶抑制剂如别嘌呤醇、氯霉素等对本品的代谢、活性和毒性均有影响，并用时应注意。本品的代谢物对尿路有刺激，故应用时应鼓励病人多饮茶水。

制剂与贮法

【制剂】注射用环磷酰胺：100mg；200mg。片剂：每片50mg。

【贮法】应避免高热（32℃以下）及日光照射。

参考资料

1.使用环磷酰胺片有什么禁忌？·健客

2.环磷酰胺片的用法用量是怎样·健客