自身免疫疾病（疾病类型）

自身免疫疾病

疾病类型

自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。有时，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生。

主要概况

如心肌缺血时，坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成，但此抗本并无致病作用，是一种继发性免疫反应。因此，要确定自身免疫性疾病的存在一般需要根据：有自身免疫反应的存在，排除继发性免疫反应之可能，排除其他病因的存在。

免疫缺陷

免疫缺陷病是免疫系统先天发育不全或后天受损导致的免疫功能降低或缺失所引起的一组疾病。原发性免疫缺陷病是由于遗传因素或先天因素使免疫系统在发育过程中受损导致的免疫缺陷病。多发生于婴幼儿，有时也于成年后才出现临床症状。原发性免疫缺陷病包括B细胞缺陷病、T细胞缺陷病、T和B细胞联合缺陷性疾病、吞噬细胞缺陷病以及补体系统缺陷病。继发性免疫缺陷病，系后天诸因素造成的免疫系统功能障碍所引起免疫缺陷病。可以继发于肿瘤、免疫抑制剂的使用或感染性疾病等。

免疫缺陷病的共同特征是：

1、抗感染能力低下，易反复发生严重感染；

2、易患肿瘤，其中许多是由致癌病毒所引起；

3、易伴发自身免疫病，原发性免疫缺陷者有高度伴发自身免疫病的倾向。

4、临床表现和病理变化多种多样；

5、多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性；

6、50％以上的原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病。

病钟举例

自身免疫性垂体炎

自身免疫性垂体炎（autoimmune hypophysitis，AH）是由自身免疫反应引起的垂体炎症性疾病。该病在临床上较为罕见，目前病因并不十分清楚，但多数人认为是自身免疫性反应密切相关。可以将其分为原发性和继发性，临床上以原发性中的淋巴细胞性垂体炎较为多见。患者的临床表现具有多样化的特点，主要与该病变累及的部位有关，可出现剧烈头痛、进展性的视力下降以及多饮、多尿等症状。

自身免疫性肝硬化

自身免疫性肝硬化是由于自身免疫紊乱导致的肝脏疾病。正常人的肝脏质地柔软，而肝硬化患者的肝脏质地会变硬。患者早期可无明显症状，随着病情的发展可出现乏力、腹胀、皮肤瘙痒、黄疸、腹部压痛等症状。本病若不及时治疗，患者可出现消化道出血、肝性脑病等多种并发症，甚至发展为肝癌。

发病机制

自身免疫病的确切发病机制不明，可能与下列因素有关：

1、免疫耐受的丢失对特异性抗原不产生免疫应答的状态称免疫耐受。通常机体对自身抗原是耐受的，下列情况可导致失耐受：

2、免疫反应调节异常TH细胞和T抑制细胞（TS）对自身反应性B细胞的调控作用十分重要，当Ts细胞功能过低或TH细胞功能过度时,则可有多量自身抗体形成。已知在NZB/WF1小鼠中随着鼠龄的增长Ts细胞明显减少，由于Ts细胞功能的过早降低，出现过量自身抗体，诱发与人类系统性红斑狼疮（SLE）类似的自身免疫性疾病。

3、遗传因素自身免疫病与遗传因素有较密切的关系，下列事实可说明这一情况：很多自身免疫病如SLE、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史。有些自身免疫病与HLA抗原表达的类型有联系，例如人类强直性脊柱炎与HLA－B27关系密切，已有报道将HLA－B27基因转至大鼠，转基因大鼠即可诱发强直性脊柱炎。

4、病毒因素病毒与自身免疫病的关系已在小鼠的自发性自身免疫病中得到一些证明，例如NZB小鼠的多种组织中有C型病毒及其抗原的存在，在病变肾小球沉积的免疫复合物中也有此类抗原的存在。病毒诱发自身免疫病的机制尚未完全清楚，可能是通过改变自身抗原载本的决定簇而回避了T细胞的耐受作用；也可能作为B细胞的佐剂（如EBV）促进自身抗体形成；或感染、灭活Ts细胞，使自身反应B细胞失去控制，产生大量自身抗体。此外，有些病毒基因可整合到宿主细胞的DNA中，从而引起体细胞变异（不能被识别）而引起自身免疫反应。

自身免疫性疾病往往具有以下共同特点：患者有明显的家族倾向性，不少与HLA抗原尤其是与D/DR基因位点相关，女性多于男性；血液中存在高滴度自身抗体和（或）能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；疾病常呈现反复发作和慢性迁延的过程；病因大多不明，少数由药物（免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜）、外伤（交感性眼炎）等所致；可在实验动物中复制出类似人类自身免疫病的模型。

盐的作用

近数十年来，在发达国家，多发性硬化症和1型糖尿病等自身免疫性疾病发病率正在飙升。近日，三项发表在《自然》（Nature）上的研究中，Broad研究所、Brigham妇女医院、哈佛大学、麻省理工大学和耶鲁大学等机构的研究人员描述了一种分子途径可导致自身免疫性疾病，确定罪魁祸首：盐。

在这三项新研究中，科学家扩大了对一种称作辅助性T细胞17(Th17)的免疫细胞，其形成机制及其生长影响免疫反应机制的认识。通过阐明这些细胞关联机制，研究人员发现了盐摄入与自身免疫之间的惊人联系，强调了在疾病易感性中遗传因子和环境因子的相互影响。

人类免疫系统处于一个微妙的平衡状态：活动太少会使得个体易受外源入侵者的攻击，活动太多则会伤害本应受到保护的机体。一旦这种微妙平衡被打破，就会导致自身免疫性疾病。但目前对于维持这样精细平衡状态的分子回路却知之甚少。

Th17细胞能够促进炎症，在抵御病原体中发挥重要的作用，但它们也与多发性硬化症、银屑病、类风湿性关节炎和强制性脊柱炎等许多疾病相关。操控T细胞的功能成为了其中一些疾病的治疗选择。

类型举例

自身免疫性疾病可分为二大类：

器官特异性自身免疫病

组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官。主要有慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征（goodpasture syndrome）、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等，其中常见者将分别于各系统疾病中叙述。

系统性自身免疫病

由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致全身多器官损害，称系统性自身疫病。习惯上又称之为胶原病或结缔组织病，这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致。事实上无论从超微结构及生化代谢看，胶原纤维大多并无原发性改变，以下简述几种常见的系统性自身免疫病。

1．系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种比较常见的系统性自身免疫病，具有以抗核抗体为主的多种自身抗体和广泛的小动脉病变及多系统的受累。临床表现主要有发热，皮损（如面部蝶形红斑）及关节、肾、肝、心浆膜等损害，以及全血细胞的减少。多见于年轻妇女，男女比为1：6～9，病程迁延反复，预后差。

病理变化

各器官的病变

1、关节病变最常见，多为多发性及对称性，常累及手足小关节，尤其是近侧指间关节、掌指关节及蹠趾关节，其次为膝、踝、腕、肘、髋及脊椎等关节。

滑膜病变：早期，主要病变在滑膜，可分为急性及慢性两阶段，两者间没有明显界限。

急性滑膜炎时关节肿胀，滑膜充血、水肿，表面滑膜组织可见灶性坏死和纤维素被复。此期虽可见中性粒细胞浸润，但以淋巴细胞和巨噬细胞为主。关节腔内有混浊的乳状积液，或可见纤维蛋白凝块。

慢性滑膜炎具有较特征性的改变，表现为：滑膜内有大量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，并可形成淋巴小结，病程较久者可见生发中心。滑膜细胞活跃增生，可形成多层状，并可见多核巨细胞。后者胞浆略嗜碱性，核有2～12个不等，多位于胞浆外围呈花环状排列。电镜下，增生的滑膜细胞以B型（纤维母细胞样细胞）为主，而多核巨细胞则形态上与A型滑膜细胞（巨噬细胞样细胞）相似。滑膜绒毛状增生及血管翳形成。滑膜的慢性炎症，导致新生血管和纤维组织增生，滑膜呈不规则增厚，并形成许多绒毛状突起伸向关节腔。绒毛直径约1～2mm，长度可达2cm。上述淋巴小结常位于绒毛末端。滑膜内可见血管炎改变，或有灶性坏死，或小灶性出血和含铁血黄素沉着，滑膜和绒毛表面可见纤维素沉着。滑膜内炎性肉芽组织向关节软骨边缘部扩展，形成血管翳（pannus），并逐渐复盖和破坏关节软骨。

关节软骨变化：急性滑膜炎可以消退而不累及关节软骨，但当炎症反复发作并转变为慢性时，关节软骨几乎必然受损。最早表现为基质的异染性减弱或消失，用甲苯胺蓝染色可以证实。关节软骨边缘形成的血管翳直接侵蚀破坏关节软骨，两者交界面可见软骨糜烂和小灶性坏死。随着血管翳逐渐向心性伸展和复盖整个关节软骨表面，关节软骨严重破坏，最终被血管翳取代。长期的慢性炎症和反复发作，滑膜不断增生，纤维组织日益堆积，关节腔内纤维素性渗出物又不断机化和瘢痕化，使关节腔变窄，同时关节软骨破坏和被血管翳取代，两关节面发生纤维性粘连，形成纤维性关节强直，最后可发展为骨性关节强直。由于关节周围肌肉痉挛及肌腱松弛，可造成关节脱位或半脱位，加重了关节畸形。

关节相邻组织的变化：慢性类风湿性关节炎会引起关节邻近骨组织吸收和骨质疏松以及关节软骨下骨质破坏，有时可见小囊腔形成，偶尔附近骨皮质被侵蚀破坏，可导致病理性骨折。这些改变与破骨细胞和巨噬细胞进行骨质吸收、长期应用皮质激素类药物治疗以及受关节炎症波及等有关。关节附近肌腱、韧带和肌肉常受累，有局灶性淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，偶见类风湿小结。肌肉有废用性萎缩。关节病变的引流淋巴结肿大，淋巴组织增生，生发中心明显，偶见类风湿肉芽肿形成。2．关节以外的类风湿病改变并不常见，多伴发于有明显活动性关节病变者。

皮下结节：是关节以外类风湿病中最常见者，见于约20%～25%的病例，多位于关节旁，最常于鹰嘴突等骨质突出和受压部位。单个或多个，大小由数毫米至2cm不等，质硬、无压痛。肉眼观呈灰白色，中央为黄*色坏死区，镜下呈典型类风湿性肉芽肿改变。皮下结节存在的时间较长，可持续数月或数年不退。

心和肺等病变：类风湿性肉芽肿、血管炎和淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润等改变可出现于许多器官和组织，但较常见于心脏（心内膜、心肌和心外膜）和肺，最终导致心和肺灶性或弥漫性间质纤维化。偶尔引起心瓣膜变形和关闭不全。浆膜受累造成纤维素性心包炎和胸膜炎，最后引起心包和胸膜广泛增厚、粘连。

血管病变：偶尔出现急性纤维素样坏死性动脉炎，常伴血栓形成和引起相应组织的梗死。主动脉亦可受累。

目前多认为本病属于一种自身免疫性疾病，其始动因子尚不清楚，可能是感染因子（如病毒、支原体或细菌等）进入人体后，其所含某些成分（如寡糖或糖肽碎片）被关节内滑膜细胞摄取并组合到滑膜细胞所合成的蛋白多糖中，使其结构发生改变而具抗原性。这种自身抗原不仅可使机体产生抗体（IgG），同时还导致IgG分子的Fc片段结构发生改变，形成新的抗原决定簇，从而激发另一种抗体形成，即类风湿因子（RF）。血清中RF最主要的成分是IgM，亦有IgG、IgA和IgE等。IgM型的RF约见于85%～95%的类风湿性关节炎患者，是临床诊断的重要指标。

各种免疫球蛋白类型的RF与IgG形成的免疫复合物存在于血循环中。RF和免疫球蛋白可以在关节内合成并结合成免疫复合物，循环中RF-IgG复合物亦可以沉积于局部组织，这与关节和关节外器官和组织病变的发生有密切关系。关节滑膜内RF-IgG复合物可以固定及激活补体，产生C3a和C5a，吸引中性粒细胞和单核细胞渗出。中性粒细胞、单核细胞及滑膜细胞（A型细胞）吞噬了上述疫复合物后，被激活并合成和释放溶酶体酶，包括中性蛋白酶、胶原酶等以及各种介质，如前列腺素、白三烯、IL-1等，导致滑膜及关节软骨的破坏。

IL-1是类风湿关节炎的主要介质，由激活的巨噬细胞和滑膜细胞产生。IL-1可使滑膜细胞和软骨细胞合成和释放胶原酶和其他蛋白溶解酶，并抑制软骨细胞合成蛋白多糖，本身又是一种破骨细胞激活因子。滑膜内不仅有RF、各种免疫球蛋白及补体等，而且经免疫荧光和组织培养亦说明它们可由滑膜内B细胞和浆细胞产生。即使在始动因子（如感染因子）已不复存在的情况下，RF仍不断产生，结果导致炎症病变反复发作，成为慢性炎症。

研究结果表明，除上述体液免疫因素外，本病与细胞免疫亦有密切关系。随滑膜病变转为慢性，T细胞和浆细胞明显增加，其中主要是T4辅助细胞。T4与B细胞协同作用，参与RF和免疫球蛋白合成，滑膜内HLA-DR阳性巨噬细胞和树突细胞增加，与T4相互作用，亦与造成关节损害的免疫机制有关。

关于感染因子与本病的关系，近年来注意到EB病毒感染的作用。约65%～93%的类风湿性关节炎患者血清中有EB病毒核心抗体，而其他关节炎患者则仅为10%～29%；又本病患者细胞培养的B细胞，经EB病毒转化后可产生RF。

4、硬皮病硬皮病（scleroderma）又名进行性系统性硬化症（progressive systemic sclerosis），以全身许多器官间质过度纤维化为其特征。95%以上的患者均有皮肤受累的表现；但横纹肌及许多器官（消化道、肺、肾、心等）受累是本病主要损害所在，病变严重者可导致器官功能衰竭，威胁生命。

病因和发病机制本病病因不明，其发病可能与以下因素有关：

胶原合成增加：体外培养证实，患者纤维母细胞合成胶原的能力明显高于正常人，合成超过降解，导致大量胶原纤维的积集；

Ⅳ型变态反应：在皮肤病变中有T细胞浸润，所分泌的淋巴因子及其刺激巨噬细胞分泌的因子可刺激纤维母细胞大量合成胶原；

自身抗体：50%患者有轻度高丙种球蛋白血症及多种自身抗体，包括RF，抗平滑肌抗体，抗核抗体等，可能由于抗原抗体免疫复合物的沉积或内皮细胞毒的作用，造成小血管内皮细胞损伤、血栓形成、管壁纤维化、管腔狭窄，导致组织缺氧而引起纤维间质增生。

皮肤：病变由指端开始，向心性发展，累及前臂、肩、颈、脸，使关节活动受限。早期受累的皮肤发生水肿，质韧。镜下，主要表现为小血管周围淋巴细胞浸润，毛细血管内皮细胞肿胀、基膜增厚、管腔部分阻塞，间质水肿，胶原纤维肿胀，嗜酸性增强。随着病变的发展，真皮中胶原纤维明显增加，并与皮下组织紧密结合，表皮萎缩变平，黑色素增加，钉突和附属器萎缩消失,小血管增厚、玻璃样变。晚期手指细而呈爪状、关节活动受限，有时指端坏死甚或脱落，面部无表情呈假面具状。

消化道：约有1/2患者消化道受累，粘膜上皮萎缩，固有层、粘膜下层、肌层为大量胶原纤维所取代，血管周单个核细胞浸润。病变以食管下2/3段最严重，管腔狭窄，缺乏弹性。小肠、结肠也可受累。临床上出现吞咽困难、消化不良等症状。

肾：叶间小动脉病变最为突出，表现为内膜粘液样变性，伴内皮细胞增生及随后的管壁纤维化、管腔明显狭窄，部分病例并有细动脉纤维素样坏死。临床上可出现高血压，与恶性高血压肾病变难以区别。约50%患者死于肾功能衰竭。

肺：弥漫性间质纤维化，肺泡扩张、胞泡隔断裂，形成囊样空腔，本病是造成蜂窝肺的重要原因之一。

5、结节性多动脉炎结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa）是全身动脉系统的疾病，表现为中小动脉壁的坏死性炎症。患者以青年人为多，有时也可发生在儿童及老人、男女之比为2～3:1。

病变各系统或器官的中小动脉均可受累，其中以肾（85%）、心（75%）、肝（65%）、消化道（50%）最为常见。此外，胰、睾丸、骨骼肌、神经系统和皮肤也可受累。

病变多呈节段性，以血管分叉处最为常见。内眼观，病灶处形成直径约2～4mm的灰白色小结节，结节之间的血管壁外观正常。镜下，急性期表现为急性坏死炎症，病变从内膜和中膜内层开始，扩展至管壁全层及外膜周围，纤维素样坏死颇为显着，伴炎细胞浸润尤以嗜酸性及中性粒细胞为多，继而有血栓形成。以后的进展是纤维增生，管壁呈结节性增厚，管腔机化阻塞和明显的动脉周围纤维化。值得注意的是早期炎性坏死变化及后期胶原化可同时存在。病变的主要后果是缺血性损害和梗死形成。

本病病变分布广泛，临床表现变异多端，患者常有低热、乏力、粒细胞增多以及多系统受累的症状，如血尿、肾功能衰竭、高血压、腹痛、腹泻、黑粪及周围神经炎等。病程快慢不一，经免疫抑制治疗，55%患者可存活。

病因与发病机制病因和发病机制不明，动物实验提示，体液因素在本病的发生中起着重要作用。免疫荧光技术证实，人结节性多动脉炎血管壁中有免疫球蛋白和补体，有些还有HBsAg，约50%患者血清HBsAg或抗HBs阳性。

本病的病因不明，由于有明显的血管炎，并于局部可检得免疫球蛋白和补体，提示其发病与Ⅲ型变态反应有关。但呼吸道出现的肉芽肿和坏死性病变，又提示可能与Ⅳ型变态反应有关，临床上应用细胞毒药物大多能使本病缓解。

参考资料

1.自身免疫性垂体炎·中国医药信息查询平台