格列卫（特异性的酪氨酸激酶抑制剂）

格列卫

特异性的酪氨酸激酶抑制剂

格列卫，其能够用来治疗慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，cml）。是特异性的酪氨酸激酶抑制剂，也是甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物。中国人群数据有限。用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。-用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和／或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。-用于治疗骨髓增生异常综合症／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生长因子受体基因重排的成年患者-用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者-用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤。用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

作用原理

伊马替尼竞争性抑制ATP与TK受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。

用法用量

治疗CML

成人：慢性期患者400mg/日；急变期和加速期患者600mg/日。

3岁以上儿童及青少年：慢性期260mg(最大剂量：400mg)；加速期和急变期：340mg(最大剂量：600mg)。

尚无3岁以下儿童治疗的经验。

治疗GIST

对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，该品的推荐剂量为400mg/日。在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日。对于GIST病人，该品应持续治疗，除非病情进展。

不良反应

多数患者在服用该品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状，常难以明确它们的因果关系。

在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1%，加速期中约占2%，急变期占5%。

在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。

CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。

注意事项

在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50%-60%），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。

所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47%~59%和7%~13%，其中严重者分别为1%~3%和1%~2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用该品、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系，多见于剂量>600mg/天时。

当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。

药物相互作用

影响

CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加26%和40%，尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。

被影响

甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG－CoA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

药理毒理

临床前安全性数据

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

致突变性

在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。

生殖毒性

对雄性动物精子的产生有轻度到中度降低；孕鼠活胎数降低。

致癌性

尚未进行致癌研究。

临床试验

慢性髓性白血病临床研究

对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38%-40%患者的年龄≥60岁，10～12%≥70岁。

新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替

尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验

药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6个月，50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。

在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。

采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组，　生活质量数据表明，　接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。

a-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60%的患者获得了主要细胞遗传学反应，42%获得了完全缓解，93%获得了完全血液学反应。

加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70%患者获得确切的血液学反应，28%患者获得完全血液学反应，25%患者获得主要的细胞遗传

学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂

量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。

急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克，每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31%的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36%，经过治疗的患者为22%），15%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。

儿童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验，其中28%的CML患者年龄在2-12岁，50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克/m2/天

 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应，　4人（31%)获得部分细胞遗传学反应，其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿（3名CML,　4名急性白血病）进行另一项I期试验，3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天，4人接受的剂量约为260毫克/m2/天，1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。

胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究

对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项

试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗，每日一次，平均治疗6-12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18-83岁范围内，病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。

400 毫克组的缓解率为37%，600 毫克组为43.2%，没有完全缓解病例。

截止到平均随访7个月（7天-13个月）时，所有缓解的病人未出现病情进展。

药代动力学

该品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25-1000mg。

该品剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5-2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。

吸收

胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服一次该品后血浆AUC的变异系数波动在40%~60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11%，tmax延后），AUC略减少（7.4%）。

分布

约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.91/千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。

代谢

人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢。

消除

甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

特殊病人群

给予同样的剂量（400mg/天），GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除（CL/f)，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

儿童用药

儿童和青少年260mg和340mg的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400mg和600mg。以340mg/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。

肝肾功能衰竭

对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

贮藏

30℃以下保存。

包装

0.1g／片：PVC-铝泡罩包装，60片／盒

0.49／片：PVC／PE／PVDC-铝泡罩包装，30片／盒

有效期

36个月。

执行标准

进口药品注册标准JX20040087

生产企业

Novartis Pharma Stein AG, Switzerland

委托企业

Novartis Pharma Schweiz AG

核准日期

2007年11月06日

修订日期

2008年5月15日 2009年1月24日 2009年5月15日 2010年4月16日 2010年5月7日 2010年12月10日

参考资料

1.11年追踪研究结果：神药格列卫治疗慢性粒细胞白血病疗效显著·健康新闻

2.别慌！关于胃间质瘤的那二三事儿·微医