别嘌醇（一种化合物制剂）

别嘌醇

一种化合物制剂

别嘌醇为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，别嘌醇主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物的原发性和继发性痛风病人，以控制高尿酸血症，也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。

功能与主治

别嘌醇主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于尿酸生成过多、对排尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物（如有肾功能不全）的原发性和继发性痛风病人，以控制高尿酸血症。本药也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。

规格

片剂：100mg、300mg。

类别

抗痛风药。

不良反应

不良反应一般较少。部分病人初期用药可引起痛风急性发作。少数病人可出现皮疹、严重者可有发热、寒战、毒性表皮坏死松解、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、关节痛、血管炎致肝肾损害等过敏反应，多发生于有肾功能不全或同时使用噻嗪类利尿剂的病人。其他不良反应有胃部不适、纳差、恶心、腹痛、腹泻、暂时性转氨酶和碱性磷酸酶增高等。

注意事项

服药期间应多饮水，与6巯嘌呤（6MP）合用时，可使后者分解代谢减慢而增加毒性，不与氧化钙、维生素C、磷酸钾（钠）同服，肾功不良的病人可使别黄嘌呤体内蓄积，使本药不良反应增多。

药理

药效学

本品及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性(后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸)，使尿酸生成减少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，从而防止尿酸结石的沉积，有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。

药动学

口服溶易吸收，自胃肠道可吸收80-90%。约有70%的给药量在肝内代谢为具有活性的氧嘌呤醇，两者都不能与蛋白结合。口服后2-6小时血药浓度达峰值，单剂300mg时血浆中别嘌醇浓度为2-3μmg/ml，肾功能损害者可达30-50μg/ml。半衰期β为1-3小时，氧嘌呤醇为12-30小时(平均15小时)，肾功能损害者大大延长。本品由肾排泄，约10%以原形、70%以代谢物随尿排出。

药理作用

本品可被体内黄嘌呤氧化酶催化成为别黄嘌呤，别黄嘌呤与本品对黄嘌呤氧化酶有抑制作用。由于黄嘌呤氧化酶对别黄嘌呤的亲和力比对黄嘌呤和次黄嘌呤大，因而使黄嘌呤和次黄嘌呤不能利用该酶转化为尿酸，使血中尿酸的浓度降低。而黄嘌呤及次黄嘌呤在体内的浓度及尿中的排泄量增加，因它们的溶解度比尿酸大，故在泌尿道中不易析出，易于被肾清除。又由于尿酸在血浆中浓度降低至其溶解度水平之下，这不仅避免尿酸结石的沉积，还可以有助于结石的重新溶解。

药理作用

别嘌醇能减少缺血再灌注损伤中氧自由基的生成而达到抗氧化的作用，故许多研究者把别嘌醇用于治疗心血管、脑、肺、胃肠和肝等部位缺血再灌注的损害。另外，它还具有扩血管作用为治疗慢性心衰提供了新的药物；别嘌醇降低尿酸合成的作用还可用于治疗非细菌性前列腺炎。另外，别嘌醇能改善心衰心肌钙分布的不平衡状态，使细胞内钙水平恢复接近正常水平，增加心肌的收缩力。

适应症

本品为抗痛风药，适用于：①慢性原发性或继发性痛风的治疗，而对急性痛风发作无效，因本品无消炎作用，并有可能加重或延长急性期的炎症。控制急性痛风发作时，须同时应用秋水仙碱或其他消炎药，尤其是在治疗开始的几个月内；②用于治疗伴有或不伴有痛风症状的尿酸性肾病；③用于反复发作性尿酸结石患者，以预防结石的形成；④用于预防白血病、淋巴瘤或其他肿瘤在化疗或放疗后继发的组织内尿酸盐沉积、肾结石等。对于已经形成的尿酸结石，也有助于结石的重新溶解。

本品主要用于治疗痛风和防止痛风性肾病、继发性高尿酸血症以及重症癫痫的辅助治疗。

用法用量

成人常用量口服

①治疗痛风，一次0.1g，每日2—3次；或一次0.3g，每日1次；为了减少急性痛风发作，开始用量每日0.1g，以后逐渐增加，直到血清尿酸浓度接近6mgJ100ml，每日最大用量不宜超过0.3g。由于本品代谢产物氧嘌呤醇均由肾脏排泄，肾功能不全时用量可根据肌酐清除率减少，肌酐清除率每分钟10—20ml时每日用量为0.2g，每分钟3—10ml时，为0.1g，每分钟小于3ml时，则每隔24小时以上给药0.1g。②治疗肾结石，一次0.1—0.2g，每日1—4次；或一次0.3g，每日1次。

小儿常用量口服

限用于恶性肿瘤的继发性高尿酸血症，6岁以内一次50mg，每日3次；6～10岁一次100mg，每3次，或300mg每日1次。给药48小时后，根据病人反应调整用量。

制剂与规格：别嘌醇片0.1g

1．治疗痛风：初始剂量每次0.05g，每日2～3次，2～3周后增至每日0.2～0.4g，分2～3次服；严重痛风每日可用至0.6g。小儿每日8mg/kg。维持量成人每次0.1～0.2g，每日2～3次。

2．治疗继发性高尿酸血症：一般剂量为每日0.1～0.6g，分2～3次。高尿酸血症伴有白血病者，初始剂量每次0.2g，每日3次；维持量每日0.3～0.4g，分次服用。

3．治疗重癫痫：在使用原抗癫痫药物治疗的基础上，每日午后加服本品0.3g(10岁以下小儿每日0.15g)。

本品服初期可诱发急性痛风，增加急性痛风的发作频率及严重程度，故在开始4～8周内应与小剂量秋水仙碱合用。

服药期应多饮水，并使尿呈中性或碱性以利于尿酸排出。同时宜食低嘌呤饮食，并应饭后服药以减少对胃的刺激。

剂型与规格

片剂：0.1g／片。

禁用慎用

(1)孕妇、哺乳期妇女慎用。

(2)下列情况应慎用：①特发性血色病(Idiopathic hemochromatosio)，本品可使肝内铁含量增多；②肾功能不全时本品排泄受阻，致使体内蓄积，不良反应增加，应适当减少用量。

对本品有过敏史或目前正在急性痛风期的患者，有肝、肾病史及孕妇慎用或忌用。老年人由于肾功能衰减宜用较小剂量。

给药说明

①全天药量可一次服，也可分次服，每次量不要超过300mg，每天量超过300mg时须分次服用；

②须根据血清尿酸浓度调整用量；

③服药期间应大量饮水，并维持尿液呈中性或微碱性，以减少黄嘌呤结石及肾脏内尿酸沉积的危险；

④治疗最初几个月内，痛风的急性发作可能更频繁，用药最初3～6个月内应同时服用预防量的秋水仙碱，但仍有发作可能，遇有急性发作，应及时给予足量的秋水仙碱或消炎药；

⑤当治疗从排尿酸药换成本品时，排尿酸药的用量应在数周内逐渐减少，本品用量逐渐加多，直到能维持正常血清尿酸浓度。

用药期间应定期检查血象及肝、肾功能。为调整用量，应定期检测血清尿酸含量。本品服初期可诱发急性痛风，增加急性痛风的发作频率及严重程度，故在开始4～8周内应与小剂量秋水仙碱合用。服药期应多饮水，并使尿呈中性或碱性以利于尿酸排出。同时宜食低嘌呤饮食，并应饭后服药以减少对胃的刺激。

不良反应

①皮疹(常为斑丘疹)、皮肤瘙痒或荨麻疹等较常见，发生率3—9％。重症还可能发生其他过敏性反应，如剥脱性和紫癜性病变、多形性红斑等。一旦出现皮肤病变，应即停药；

②腹泻、恶心、呕吐、胃痛或阵发性腹痛等，发生率1—3％。重症或持续存在时应作适当的对症处理；

③手脚麻木感、刺痛或疼痛、乏力等末梢神经炎症状，以及粒细胞缺乏症、贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制等极少见，发生率＜1％；

④全身过敏性血管炎，能导致不可逆的肝脏中毒，应及早发现，及时停药。

少数人有皮疹、食欲不振、腹泻、低热.，暂时性转氨酶升高，粒细胞减少，服药初期可诱发痛风，故开始4-8周内可与小量秋水仙硷合用剂量过大时可引起肝损害死亡。

少数患者可有头晕、头痛、嗜睡、关节痛、胃肠道反应、肝功能异常、白细胞减少、间质性肾炎、脉管炎、末梢神经炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、脱发、皮肤及齿龈出血、口腔溃疡、低热等，偶可引起寒颤、高热、腺体肿大、眼及皮肤黄染、中毒性肝炎、肝细胞坏死、肾功能衰竭、黑色尿、大泡性或剥脱性皮炎等严重反应。

虽然此药可诱发中毒性肝炎，但全身性和中毒性反应并不常见。可能生成肾结石及血液不良反应。过敏反应常见，有时诱发全身性脉管炎可导致死亡，此种反应通常发生在用药数周之后(较少在治疗后立即出现)，表现为各种皮疹、发热、非局限性淋巴结病和嗜酸细胞增多；皮肤反应可发展至大疱性或中毒性剥脱性皮炎；假若反应严重可导致肾、眼、血液及肝脏损害，包括急性肝细胞坏死。即使经过适当治疗，恢复也较缓慢，且预后不定。

伴随着全身性过敏反应可发生中毒性肝炎，甚至发展为严重的肝细胞坏死。给与大剂量别嘌醇后，由于肾脏损害易诱发急性大面积肝坏死而致死亡，这种病例屡见报道。

在治疗期间可出现糖耐量减低或糖尿病，有报告发生白内障者。

相互作用

(1)饮酒，氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗(metolazone)、吡嗪酰胺或噻嗪类利尿药等均可增加血清中尿酸含量。控制痛风和高尿酸血症时，应用本品要注意用量的调整。对高血压或肾功能差的患者，本品与噻嗪类利尿药同用时，有发生肾功能衰竭及出现过敏的报道。

(2)与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多，尤其是在高尿酸血症患者。

(3)与抗凝药如双香豆素、茚满二酮衍生物等同用时，后者的效应可加强，应注意调整用量。

(4)与硫唑嘌呤或巯嘌呤同用时，后者可因酶的氧化受阻效应更显著，用量一般要减少1/4—1/3。

(5)与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制可更明显。

(6)与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。

①本品与卡托普利合用偶可引起阿斯综合征。

②与铁剂同时服用可致铁在组织内过量积蓄。

③本品可抑制香豆素类抗凝药的代谢。

④本品与茶碱等黄嘌呤类药物同用，可使茶碱的清除率显著减少，血药浓度明显增高。也可使本品的作用减弱。

⑤本品与噻嗪类利尿剂及依他尼酸、丁脲胺等合用可拮抗本品的抗痛风作用。

⑥本品与磺酰脲类口服降糖药合用，延长磺酰脲类半减期，增强其作用。

⑦本品与维生素C、氯化钙、磷酸钾(或钠)合用可增加肾脏中黄嘌呤结晶的形成。

若患者同时用别嘌醇和氨苄青霉素，过敏性皮肤反应发生率会迅速增大。氢氧化白蛋白使别嘌醇吸收减少，二者同时应用则血清尿酸增多。

别嘌醇能明显增强6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤的治疗作用和毒性，如它与6-巯基嘌呤同时应用，6-巯基嘌呤的标准剂量应减少至1/4。别嘌醇还可增加环磷酰胺和其他细胞抑制剂的毒性，原因不明。

临床新用途

慢性心力衰竭

大量研究结果证实别嘌醇可以减少冠脉搭桥及其他心胸外科手术术中术后并发症(如心肌梗死和心律失常等)的发生并改善手术患者心功能。而近年的研究也证实别嘌醇的确可以改善慢性心力衰竭患者的心功能及其预后。

陈旧性心肌梗死(OMI)

进行性肌营养不良

20世纪80年代初期国外作者发现别嘌醇能使部分患儿的肌无力症状改善。

非细菌性前列腺炎

由前列腺尿液反流所致的非细菌性前列腺炎，其前列腺液中的尿酸水平明显升高。使用别嘌醇可降低尿酸水平，从而改善前列腺症状。Persson报道证实：应用别嘌醇，每日300mg，共治疗240天，对慢性非细菌性前列腺炎安全有效，在3个月内能减轻、缓解前列腺炎的主要症状。

佐治肾脏疾病

王氏观察了强的松联合抗氧化剂别嘌醇对原发性肾病综合征者的临床疗效。

预防5-FU治疗膀胱肿瘤引起药物性膀胱炎

多年来，氟脲嘧啶膀胱灌注治疗膀胱肿瘤，因严重化学性膀胱炎，限制了膀胱内细胞毒因子在抗肿瘤上的应用，魏氏观察72例高龄多病，用其他治疗方法受限制的患者，多发或术后反复发浅表性移行上皮乳头状癌，用大剂量的氟脲嘧啶膀胱灌注同时口服别嘌醇方法进行治疗，治疗中均未出现明显的药物性膀胱症状，治疗过程顺利，疗效明显。

毒副作用

别嘌醇（别嘌呤醇）是黄嘌呤氧化酶抑制剂，它是通过抑制该酶的活性，减少次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸，从而降低血尿酸水平。别嘌醇是防治高尿酸血症及痛风等病的常用药物，不良反应少，比较安全，可以长期服用。但根据我们应用别嘌醇多年的观察，该药在临床应用中，病人也发生了一些不良反应，故提醒病人注意以下毒副作用。

药疹在用别嘌醇的患者中，有2％～4％的人出现皮肤、黏膜药物疹。药疹形式多样，有斑丘疹、荨麻疹、疱疹、固定性药疹及黏膜溃疡等。药疹是一种过敏反应，它的发生率与用药剂量无显著关系，但大剂量用药者，药疹常较重。药疹的发生时间也不尽相同，短者用药后2～3天，长者数月后才出现。发生药疹的病人要立即停药，更换其他降尿酸药物。较轻药疹停药后很快消失；药疹较重者停药后需要对症治疗。

肝脏损害笔者发现，在用别嘌醇的病人中转氨酶及转肽酶升高者约占5％～10％，但发生真正药物性肝损害者极少，多数患者转氨酶增高是其他病因引起的。这些疾病有：①痛风肝脏损害，除转氨酶升高外，肝脏活检发现，患者肝间质炎症，肝细胞混浊水肿，中心小叶脂肪浸润、沉积，周围毛细血管胶原化等。②肥胖痛风者多，大量饮酒者多，这些人多有脂肪肝，脂肪肝常是痛风患者转氨酶增高的一个重要因素。③痛风同时兼有慢性肝炎等病者也并非少见，这些肝病也是患者肝功能异常的原因。所以痛风患者服别嘌醇后转氨酶增高时，在停服别嘌醇一月后复查肝功能，如果转氨酶正常或明显降低，说明肝功能异常可能是药物所致，应更换降尿酸药；如停药后转氨酶并不下降，可能肝功能改变与本药并无关联，应另找原因。

血细胞减少在我院诊治的一千多例服别嘌醇的痛风病人中，血液中单项白血球减少者占3％左右，远低于国外报道的9％～15％，这可能是与我院病人用药量小有关；全血细胞减少发生率不足0.9％，而且都发生在院外用药量每天超过600mg的病人，这些病人在停药后1～3月，血细胞全部恢复正常。其后有5例又重新接受小剂量（每日200g）别嘌醇治疗，均未再出现血细胞减少，证明该药的骨髓抑制与用药剂量有一定关系。

其他不良反应有人报告，因为别嘌醇可阻止黄嘌呤转为尿酸，使尿中黄嘌呤浓度增加，黄嘌呤在酸性尿中溶解度很低，所以长期接受别嘌醇治疗，可致黄嘌呤肾石症和肾功能不全。另外，还有嘌呤醇可诱发脉管炎的报道。

为了减少别嘌醇的毒副反应，每个接受该药治疗的病人必须进行血常规、肝功能及肾功能等项目的药前检测和药后的定期复查对照发现不良反应要立即停药，并及时治疗。

“别嘌醇”致死案

八名癌症病人怀疑服食含毛霉菌的痛风药“别嘌醇”致死案，死因裁判法庭2010年8月19日裁决，三人死于不幸，两人死因存疑，其余三人死于自然。死因裁判官陈碧桥建议制药业，加强药物生产过程监督规范，半制成品应进行微生物检测。“别嘌醇”的生产药厂欧化药业在庭外向死者家属致歉，有死者家属表示，打算透过民事诉讼向药厂索偿。

陈官裁决时称，根据香港大学微生物学系系主任袁国勇与卫生署科学主任张子良早前在庭上供称，欧化药业于08至09年间，向玛丽医院和屯门医院出售携有小孢根霉菌的“别嘌醇”，而两间医院药房的职员供称，将从欧化药业购入的“别嘌醇”分配到病房。

裁判官接纳袁国勇提出的八项建议，包括药厂须在药物生产程序进行微生物检测、避免用粟米或淀粉作为原材料等，法庭会将有关建议提交政府与欧化药业，她希望制药业采纳与时并进的药物生产监管制度。

欧化药业总经理李汉光于裁决后在庭外表示，尊重法庭裁决，并向家属致歉：“我谨代表欧化药业，再次向所有有关人士表示歉意”。他称药厂去年4月起已对生产流程及质量管理系统作出监控，厂方会以认真及负责的态度继续跟进。

卫生防护中心总监曾浩辉于另一场合表示，今次事件属不幸，对病人及家属遭遇感同情，卫生署会仔细研究死因庭建议。药物监管制度检讨委员会去年已就药物安全提出75项建议，现正逐步落实，当中涉及改例。

医管局发表声明，向死者家属致以深切慰问，并称医管局自去年事发后，已实施一系列改善措施，确保在公立医院使用的药物质素及安全。医管局亦已制订指引，为所有住院的白血病、淋巴瘤及骨髓移植病人，提供煮熟及煮沸的食物及使用消毒的木制压舌板；高危类别病人亦应避免使用木制筷子及牙签。

参考资料

1.别嘌醇·Chemical Book

2.别嘌醇片的适宜人群是什么？·健客网