雅美罗（用于治疗sJIA的生物制剂）

雅美罗

用于治疗sJIA的生物制剂

上海罗氏制药有限公司11月29日宣布，根据国家食品药品监督管理总局药品审评中新的技术审评结果，罗氏集团旗下治疗关节炎的生物制剂雅美罗又有一个新的适应症“全身型幼年特发性关节炎”（以下简称sJIA），获得免三期临床试验优先批准。雅美罗由此成为了中国目前首个获批用于治疗sJIA的生物制剂。

简介

警告：存在严重感染风险

接受托珠单抗治疗的患者发生严重感染的风险升高，或导致住院或死亡，见【不良反应】。发生这类感染的患者大多合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如发生严重感染，应中断托珠单抗治疗，直至感染得到控制。

报告的感染包括：

活动性结核，可表现为肺部疾病或肺外疾病。患者应在托珠单抗使用前和治疗期间进行潜伏结核检查。如结果呈阳性，应在开始托珠单抗治疗前进行抗结核治疗。

侵袭性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子虫感染。患有侵袭性真菌感染的患者可表现为播散性而非局部感染。

l细菌感染、病毒感染和其他机会性感染。

应密切监测患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，包括治疗前潜伏结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核，见【注意事项】。

成份

主要活性成分：托珠单抗

托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。

分子式：C6428H9976N1720O2018S42(仅多肽部分)

分子量：144985Da(仅多肽部分)

【性状】

澄清至半透明的无色至淡黄色液体。

适应症

本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。

【规格】

80mg/4ml

200mg/10ml

400mg/20ml用法用量

一般用法

托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。需由医疗专业人员以无菌操作方法雅美罗将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至100ml。建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。

对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg（见【药代动力学】部分）。剂量调整建议：（见【注意事项】实验室检查部分）肝酶异常实验室检查值措施>1～3倍正常值上限（ULN）适当调整联用的DMARDs的剂量；如果氨基转移酶在此范围内持续增加，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg或中止用药，直至氨基转移酶恢复至正常水平；如果临床允许，可按4mg/kg或8mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗。>3～5倍ULN(需重复检验以证实)。

中止给予托珠单抗，直至恢复至<3倍ULN，然后按照上述>1~3倍ULN情况的建议进行给药；若持续增加至>3倍ULN，则停止给予托珠单抗。>5倍ULN停止给予托珠单抗。中性粒细胞绝对计数（ANC）降低实验室检查值（细胞×109/L）措施ANC>1维持原剂量。ANC0.5～1中止给予托珠单抗；当ANC恢复至>1×109/L时，如果临床允许，可按4mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。ANC<0.5停止给予托珠单抗。

血小板计数降低实验室检查值（细胞×103/ml）措施50～100中止给予托珠单抗；当血小板计数恢复至>100×103/ml时，如果临床允许，可按4mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。<50停止给予托珠单抗。特殊用药说明肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】特殊人群的药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见【注意事项】的一般事项部分）。

使用特殊说明、操作及处置用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等量生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

未使用或过期药物的处置：应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。配好的注射液：用0.9%的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在30℃内，其理化性质可保持稳定24小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在2~8℃下不超过24小时。

不良反应

临床试验

对托珠单抗在5项III期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。

全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成2年治疗期的所有患者。其中4项研究的双盲对照期为6个月，另一项双盲对照期为2年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗4mg/kg联用MTX的患者有774人，托珠单抗8mg/kg联用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。单用托珠单抗8mg/kg的患者有288人。

全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六个月的治疗，有3296例至少治疗了1年，2806例至少治疗了2年，1222例治疗了3年。

根据临床上对患者的重要性列出了药物不良反应。定义的频率为：很常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100）。

药理毒理

药效学特点

在托珠单抗的临床研究中发现，CRP、ESR及血清淀粉样蛋白A水平快速下降。同时还观察到，托珠单抗通过降低IL-6刺激的铁调素的生成，而使铁的利用度升高，从而提高血红蛋白水平。

健康受试者在2~28mg/kg托珠单抗给药剂量下，其绝对中性粒细胞计数在给药后3~5天内下降至最低，此后以剂量依赖性方式恢复至基线水平。类风湿关节炎患者在接受托珠单抗治疗后中性粒细胞绝对计数表现出相似的变化方式（见【注意事项】实验室检查部分）。

作用机理

托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6是一个多功能细胞因子，由多种类型的细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白，激活T细胞，诱导分泌肝脏急性反应蛋白及刺激红细胞生成。IL-6还与一些疾病的发病机理相关，包括炎性疾病、骨质疏松症及肿瘤。

托珠单抗可能会影响宿主抵抗感染和恶性肿瘤的能力。IL-6受体抑制作用在恶性肿瘤发生中所起的作用还不清楚。

毒理研究

重复给药毒性

在食蟹猴进行的毒性试验结果表明，无论是最大给药剂量达50mg/kg/天、多次静脉给药4周，还是最大给药剂量达100mg/kg/周、多次静脉给药6个月，托珠单抗均可良好耐受。临床病理学研究或组织病理学评价未见明显异常。对比动物试验中的谷浓度与临床试验中测定的最大浓度可以发现，这些猴试验中的托珠单抗全身稳态暴露比人最大暴露高8~10倍。

致癌性

关于托珠单抗致癌性的研究尚未进行。现有的临床前数据显示，多效细胞因子IL-6可以导致多种类型的肿瘤恶化及阻止其自然凋亡。这些数据并没有表明托珠单抗治疗与肿瘤发生和发展有相关危险性。在为期6个月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未发现托珠单抗致恶性增殖的发生。

致突变性

关于托珠单抗在原核及真核细胞的标准遗传毒性研究均为阴性。

生殖损害

临床前研究数据未显示接受托珠单抗类似物治疗对生殖系统有影响。在食蟹猴的长期毒理研究中未见对内分泌器官及生殖系统的影响，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠时也未见对生殖能力有影响。

致畸性

在食蟹猴怀孕早期静脉注射托珠单抗，未发现直接或间接的对孕猴及胚胎发育的损害。

其它

食蟹猴的胚胎毒理研究显示，在接受50mg/kg/日高剂量的托珠单抗时，与安慰剂及其它低剂量组比较，其发生流产/胚胎停育的危险性略有增加，全身累计暴露量较高（大于人类暴露量的100倍）。但对于人工饲养的食蟹猴，该流产率仍在历史数据范围内，个别流产/胎死病例均未显示出与托珠单抗给药剂量或持续时间有关。尽管IL-6不被视为对胚胎发育及控制母体与胎儿之间免疫反应的关键因子，但仍不能排除托珠单抗与其的相关性。

已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。

使用鼠源类似物对幼鼠没有毒性作用。特别是对骨骼生长、免疫功能和性成熟没有损害。

药代动力学

托珠单抗的药代动力学来自于对包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg托珠单抗滴注一小时，每4周一次直至24周时的RA患者数据库的群体药代动力学分析结果。

托珠单抗的药代动力学参数不随时间而改变。在每4周给予托珠单抗4mg/kg和8mg/kg的曲线下面积（AUC）和最低血药浓度（Cmin）呈超剂量成比例增加，最大血药浓度（Cmax）随剂量成比例增加。稳态时，预测8mg/kg组的AUC和Cmin分别比4mg/kg组高2.7和6.5倍。

下列参数来自于每4周一次8mg/kg托珠单抗的数据。稳态AUC、Cmin、Cmax的预测平均值（±SD）分别是35000±15500h·μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄积率低，分别为1.22和1.06。而Cmin的蓄积率较高，达到2.35，可能是由于在低浓度时其清除方式为非线性清除。在初次用药后及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分别达到稳态。随着体重的增加，托珠单抗AUC、Cmin和Cmax也相应增加。

在体重≥100kg的患者中，托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD)分别为55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和269±57mcg/ml，高于患者人群的平均暴露量。因此对于体重³100kg的患者，不建议每次滴注托珠单抗的剂量超过800mg（见【用法用量】部分）。

以下参数来自于每4周给予一次托珠单抗4mg/kg的数据。托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD)分别为13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13mg/ml和88.3±41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄积率较低，分别为1.11和1.02；Cmin的蓄积率（1.96）较高。在第一次使用托珠单抗治疗后，Cmax和AUC即可达到稳态，在治疗16周后，Cmin可达到稳态。

分布

在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为3.5L，外周分布容积为2.9L，故稳态分布容积为6.4L。

清除

托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率为12.5mL/h。而在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。

托珠单抗在类风湿关节炎患者的t1/2呈浓度依赖性，稳态下RA患者每4周一次给药的浓度依赖性表观t1/2在4mg/kg剂量组为11天，8mg/kg剂量组为13天。

特殊人群的药代动力学

肝功能损伤

还没有正式的关于托珠单抗对肝功能损伤患者的药代动力学的研究。

肾功能损伤

在类风湿关节炎群体药代动力学分析中的大部分患者肾功能正常或有轻度肾功能损伤。轻度肾功能损伤（Cockcroft-Gault方程计算的肌酐清除率<80ml/min并≥50ml/min）不会影响托珠单抗的药代动力学特性。在轻度肾功能损伤患者中无需剂量调整。

其它特殊人群

在成年类风湿关节炎患者中进行的群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对托珠单抗的药代动力学无影响，因此无需剂量调整。

贮藏

2～8℃，避光保存和运输，不得冷冻。

包装

玻璃瓶装

80mg/4ml：1瓶/盒，4瓶/盒

200mg/10ml：1瓶/盒，4瓶/盒

400mg/20ml：1瓶/盒，4瓶/盒

有效期

30个月

参考资料

1.雅美罗sJIA新适应症在华获批上市·39就医助手